Мультак

Особые указания

Пациенты с развившейся или усилившейся хронической сердечной недостаточностью во время приема дронедарона

Пациенты должны быть предупреждены, что в случае развития у них проявлений или симптомов хронической сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, периферических отеков или появления одышки, им следует срочно обратиться к своему лечащему врачу. Имеются ограниченные данные о развитии или усугублении на фоне лечения препаратом Мультак течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с мерцанием/трепетанием предсердий. В случае развития или усиления симптомов хронической сердечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о приостановлении или прекращении приема препарата Мультак.

Нарушение водно-электролитного баланса

Поскольку у пациентов с гипокалиемией антиаритмические средства могут быть неэффективны и даже вызывать аритмии, любая степень дефицита ионов калия или магния должна быть скорректирована до начала и во время лечения препаратом Мультак.

Повышение концентрации креатинина в плазме крови

После начала приема дронедарона плазменная концентрация креатинина повышается в среднем на 0,1 мг/дл. Ее повышение происходит сразу в начале лечения, достигает плато к 7-му дню и является обратимым после отмены препарата. В случае, если в этот временной период при приеме дронедарона происходит повышение концентрации креатинина и затем выход ее на плато, то данное значение концентрации креатинина следует считать новым исходным значением для сравнения со значениями плазменной концентрации креатинина в дальнейшем. Это повышение концентрации плазменного креатинина связано с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев и не обусловлено влиянием препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток, и не должно служить основанием для отмены ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, если пациент нуждается в их приеме.

Удлинение интервала QT

Фармакологическое действие дронедарона может вызывать изменения на ЭКГ, такие как умеренное удлинение интервала QT (связанное с удлинением периода реполяризации). Эти изменения связаны с терапевтическим действием дронедарона и не являются признаком токсического действия. Во время лечения препаратом Мультак рекомендовано наблюдение, включающее контроль ЭКГ. При продолжительности интервала QTc ≥500 мс прием дронедарона должен быть прекращен (см. раздел «Противопоказания»).

Результаты клинического изучения показали, что дронедарон обладает слабо выраженным проаритмогенным действием. В клиническом исследовании ATHENA наблюдалось снижение показателя смертности по причине нарушений ритма сердца (см. раздел «Фармакодинамика»). Тем не менее, нельзя полностью исключить возможность развития проаритмогенного действия в отдельных случаях, особенно при одновременном применении препаратов, способствующих возникновению аритмии и/или нарушений водно-электролитного баланса.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания. Специальных исследований по оценке влияния на способность управлять автотранспортом не проводилось, однако, исходя из фармакодинамических свойств дронедарона, нет оснований предполагать, что он может нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

References

1. ^
2. ^
3. ^
4. ^
5. ^ Guillemare E, Marion A, Nisato D, Gautier P, “Inhibitory effects of dronedarone on muscarinic K+ current in guinea pig atrial cells,” in Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2000 7
6. ^ Aimond F, Beck L, Gautier P, Chérif OK, Davy JM, Lorente P, Nisato D, Vassort G, “Cellular and in vivo electrophysiological effects of dronedarone in normal and postmyocardial infarcted rats,” in The Journal of Pharmacology and experimental therapeutics, 2000. 11
7. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A, Radzik D, Aliot EM, Hohnloser SH; EURIDIS and ADONIS Investigators, “Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter,” in The New England Journal of Medicine, 2007. 12
8. ^
9. Guillemare E, Marion A, Nisato D, Gautier P, “Inhibitory effects of dronedarone on muscarinic K+ current in guinea pig atrial cells,” in Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2000. 7
10. Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Hohnloser SH; ATHENA Investigators, “Analysis of stroke in ATHENA: a placebo-controlled, double-blind, parallel-arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg BID for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter,” in Circulation, 2009.8
11. Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation.Stefan H. Hohnloser, M.D., Harry J.G.M. Crijns, M.D., Martin van Eickels, M.D., Christophe Gaudin, M.D., Richard L. Page, M.D., Christian Torp-Pedersen, M.D., and Stuart J. Connolly, M.D. for the ATHENA Investigators. N Engl J Med 2009; 360:668-678 February 12, 2009 DOI: 10.1056/NEJMoa0803778

«Кордарон» — эффективное антиаритмическое лекарство

Согласно различным исследованиям, «Кордарон» является наиболее эффективным препаратом из других подобных препаратов, имеет доказанную способность снижать смертность у лиц с кардиальной патологией. Он успешно применяется для лечения практически всех сердечных аритмий. Среди медиков он считается эталоном среди антиаритмических препаратов III класса. Помимо антиаритмического, он обладает антиангинальным эффектом, так как в первую очередь был создан как препарат для лечения ишемической болезни сердца.

Он оказывает не только действие, характерное для антиаритмиков III класса, то есть блокаду калиевых каналов, но и действие, характерное для препаратов I класса, — блокаду натриевых каналов, IV класса – блокаду кальциевых каналов. Кроме всего прочего, препарат дает альфа- и бета-адреноблокирующий, коронарорасширяющий эффект.

Clinical trials

Clinical trials have compared dronedarone to placebo and to amiodarone, for its ability to reduce atrial fibrillation, to reduce mortality overall and from cardiac causes, and for its adverse effects, including excess mortality. Dronedarone is a non-iodinated class III anti-arrhythmic drug which helps patients return to normal sinus rhythm. This treatment for AF is also known to reduce associated mortality and hospitalizations compared to other similar antiarrhythmic agents.

In the EURIDIS and ADONIS trials in atrial fibrillation (2007), dronedarone was significantly more effective than placebo in maintaining sinus rhythm, with no difference in lung and thyroid function in the short term.

However, in the ANDROMEDA study (2007), dronedarone doubled the death rate compared to placebo, and the trial was halted early. ANDROMEDA enrolled patients with moderate to severe congestive heart failure, a relatively sicker patient population.

In a more recent atrial fibrillation trial, ATHENA, with 4628 subjects, dronedarone was significantly more effective than placebo in reducing the composite endpoint of first hospitalization due to cardiovascular events or death. There was a significant reduction in the rate of cardiovascular death, but not in the rate of death from any cause. Later post-hoc analysis of the ATHENA-results showed a significant reduction in the rate of stroke.

Patients randomized to dronedarone were more likely to develop bradycardia and QT-interval prolongation (but only 1 case of Torsades). Nausea, diarrhea, rash, and creatinine elevation also were more common in the dronedarone arm.

The PALLAS trial (2011) was stopped for safety concerns due to the finding that «dronedarone increased rates of heart failure, stroke, and death from cardiovascular causes in patients with permanent atrial fibrillation who were at risk for major vascular events». A Black Box warning was subsequently added by the FDA stating that the risk of death, stroke, and hospitalization for congestive heart failure doubled in patients with permanent atrial fibrillation.

Direct current cardioversion results

Dronedarone has been tested in some trials as a way to improve the success rate of electrical cardioversion. In one such trial by the Veteran’s Administration it was used prepare patients for electrical conversion to sinus rhythm. In the ATHENA study, 25% of patients were started on dronedarone before cardioversion. The results of a recently concluded randomized study (ELECTRA) may clarify the safety and ideal modalities of dronedarone use at the time of cardioversion.

Mechanism of action

Dronedarone has been termed a “multichannel blocker” however it is unclear which channel(s) play a pivotal role in its success. Thus, dronedarone’s actions at the cellular level are controversial with most studies suggesting an inhibition in multiple outward potassium currents including rapid delayed rectifier, slow delayed rectifier and ACh-activated inward rectifier. It is also believed to reduce inward rapid Na current and L-type Ca channels. The reduction in K current in some studies was shown to be due to the inhibition of K-ACh channel or associated GTP-binding proteins. Reduction of K+ current by 69% led to increased AP duration and increased effective refractory periods, thus shown to suppress pacemaker potential of the SA node and return patients to a normal heart rhythm. In a European trial, the average time to recurrence of an arrhythmia was 41 days in the placebo group vs. 96 days in the dronedarone group (similar results obtained in the non-European trial, 59 and 158 days respectively).

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды (во время завтрака и ужина), запивая 1/2 стакана воды. Лечение препаратом Мультак может начинаться амбулаторно.

Перед началом приема препарата Мультак следует прекратить лечение антиаритмическими средствами (такими как флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, амиодарон и соталол).

Взрослые

Рекомендованная доза для взрослых — 1 табл. препарата Мультак (400 мг) 2 раза в день (800 мг/сут) (1-я табл. — во время завтрака, а 2-я — во время ужина).

Дети и подростки

Так как безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет не установлена, применение препарата Мультак у этих пациентов не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность применения препарата Мультак у пациентов пожилого возраста не отличается от таковых у пациентов более молодого возраста, и коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется.

Печеночная недостаточность

При применении у пациентов с легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) прием препарата Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

При почечной недостаточности с Cl креатинина более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Принцип действия

Подавляя процесс внутриклеточного транспорта ионов калия, препарат удлиняет третью фазу потенциала действия клеток сердечной мышцы. При этом также подавляется передача электрического импульса в волокнах атриовентрикулярного узла. Из-за этого пульс замедляется. В результате частичной блокировки влияния симпатической нервной системы замедляется частота сердечных сокращений.

Амиодарон метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой. Максимальное содержание активного вещества отмечается через 3-7 часов после приема таблетки. Стойкое терапевтическое действие проявляется не раньше чем через неделю после начала лечения.

Побочное действие

При применении дронедарона возможны следующие побочные эффекты:

• Аллергические реакции — часто (1-10%) высыпания на коже, зуд кожи; нечасто (0,1-1%) аллергический дерматит, фотодерматоз, экзема, эритема кожи.
• Со стороны пищеварительной системы — часто (1-10%) тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия в редких случаях — нарушение функции печени с возможным развитием печеночной недостаточности.
• Со стороны нервной системы — часто (1-10%) астения, быстрая утомляемость, дисгевзия; редко (0,01-0,1%) агевзия.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы — очень часто (более 10%) удлинение интервала QT; часто (1-10%) брадикардия.
• Изменения в лабораторных анализах — очень часто (более 10%) повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Фармакологическое действие

Дронедарон обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса. Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK (Ach)), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IКr) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмнков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмнков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антнаритмиков II класса).

У животных в зависимости от используемой экспериментальной модели дронедарон предотвращает развитие мерцательной аритмии или восстанавливает нормальный синусовый ритм. Также он предотвращает развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков на некоторых экспериментальных моделях у животных. Дронедарон урежает сердечный ритм. Удлиняет продолжительность периода Венкебаха и интервалы АН, PQ, QT, при этом, не оказывая влияния или вызывая слабое удлинение интервалов QTc (QT, корректированного по формуле Bazett), HVи QRS. Он увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков с минимальной степенью обратной зависимости этого увеличения от частоты сердечных сокращений. Дронедарон снижает артериальное давление, сократимость миокарда (dP/dt макс) без изменения фракции выброса левого желудочка, а также потребление кислорода миокардом.

Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.

Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакцию артериального давления на эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета1- и бета2-адренергические рецепторы реакции на нзопротеренол.

У здоровых добровольцев при приеме 400 мг дронедарона 2 раза/сут и в более высоких дозах наблюдалось умеренное увеличение продолжительности интервала PR и QTc. Даже при приеме дронедарона в дозе 1600 мг 2 раза/сут продолжительность интервала QTc не превышала 500 мс.

Уменьшение риска госпитализации и смерти по поводу сердечно-сосудистых заболеваний

При приеме в дозе 400 мг 2 раза в день дронедарон по сравнению с плацебо и независимо от сопутствующей терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или ангиотензина II рецепторов антагонисты, бета-адреноблокаторы, дигоксин, статины, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), диуретики) снижает на 24.2 % риск госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смертности по любой причине у пациентов с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий или с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий в анамнезе, имеющих дополнительные факторы риска, включая возраст, артериальную гипертензию, сахарный диабет, предшествующее нарушение мозгового кровообращения, размер левого предсердия >50 мм или фракцию выброса левого желудочка менее 0.40. В частности дронедарон уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности на 30%, внезапной смертности, обусловленной сердечно-сосудистыми причинами, на 59.5% и смертности от инсульта на 38.3%.

Поддержание синусового ритма

Дронедарон способствует поддержанию синусового ритма, снижая риск возникновения рецидива мерцательной аритмии/трепетания предсердий в течение 6 месяцев на 55% и в течение 12 месяцев на 25% по сравнению с плацебо.

Влияние на частоту сердечных сокращений

При постоянной форме мерцательной аритмии (длящейся более 6 месяцев) при применении дронедарона в дополнение к общепринятой терапии на 14 день лечения уменьшается ЧСС в покое (в среднем приблизительно на 9 уд./мин.) и во время максимальной физической нагрузки (в среднем на 25 уд./мин.). Этот эффект не зависит от стандартной терапии, направленной на контроль ЧСС.

У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии, последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у не получающих дронедарон пациентов.

Contraindications

• Permanent AF (patients in whom normal sinus rhythm will not or cannot be restored)
• Recently decompensated heart failure requiring hospitalization or Class IV heart failure.
• Second-or third-degree AV block or sick sinus syndrome (except when used in conjunction with a functioning pacemaker)
• Bradycardia
• Concomitant use of a strong CYP3A inhibitor
• Concomitant use of drugs or herbal products that prolong the QT interval and may induce Torsade de Pointes
• Liver or lung toxicity related to the previous use of amiodarone
• Severe hepatic impairment
• QTc Bazett interval ≥500 ms, or use with drugs or herbal supplements that prolong QT interval or increase risk of torsades de points (Class I or III antiarrhythmic agents, phenothiazines, tricyclic antidepressants, certain oral macrolides, ephedra).[citation needed]
• Pregnancy and nursing mothers
• Hypersensitivity to dronedarone
• Hepatic impairment. In Jan 2011 the FDA advised about cases of rare, but severe, liver injury, including two cases of acute liver failure leading to liver transplant in patients treated with dronedarone (Multaq). It is not known whether routine periodic monitoring of serum liver enzymes (ALT, AST, and alkaline phosphatase) and bilirubin in patients taking dronedarone will prevent the development of severe liver injury.
• PR interval exceeding 280 ms[citation needed]
• Use of cytochrome P-450 (CYP) 3a isoenzyme inhibitors (includes: clarithromycin, cyclosporine, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, ritonavir, telithromycin, voriconazole)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

«Кордарон» можно комбинировать с другими препаратами. Так, его антиангинальное действие усиливается в сочетании с препаратами нитратов пролонгированного действия. Его можно применять совместно с антикоагулянтами, диуретиками, кардиотоническими препаратами, не взаимодействуют и, соответственно, не ослабляют и не усиливают действие друг друга «Кордарон» и некоторые нейролептики, анальгетики, снотворные и седативные средства. Практически так же реагирует на данные препараты любой аналог.

«Кордарон» нельзя применять одновременно с ингибиторами МАО и бета-адреноблокаторами (только в исключительных случаях).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Мультак у беременных. Исследования у животных продемонстрировали тератогенный эффект.

Беременным прием препарата Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины детородного возраста во время приема препарата Мультак должны применять надежные методы контрацепции.

Период лактации. Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко. Поэтому, если показано лечения препаратом Мультак в период лактации, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат Мультак.

Форма выпуска

Дронедарона гидрохлорид – белый порошок, практически нерастворимый в воде, хорошо растворимый в метиленхлориде и метаноле. Эмпирическая формула: C₃₁H₄₄N₂O₅S*HCl, относительная молекулярная масса – 593,2. Выпускается в виде таблеток по 400 мг в пересчете на основание. В состав таблеток дронедарона  входят также вспомогательные и формообразующие компоненты: гипромеллоза, крахмал, кросповидон, полоксамер 407, лактозы моногидрат, коллоидный кремния диоксид, магния стеарат. В состав оболочки входят гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6 000, титана диоксид, карнаубский воск. Таблетки хранятся при комнатной температуре.

Лекарственное взаимодействие

Метаболизм дронедарона осуществляется, в основном,  по пути цитохрома CYP 3A; сам дронедарон являектся умеренным ингибитором цитохромов CYP 3A и CYP 2D6. Поэтому уровень препарата в крови зависит от применения индукторов и ингибиторов CYP 3A, а прием дронедарона может влиять на концентрацию в плазме субстратов CYP 3A и CYP 2D6. Так, кетоконазол в 9 раз повышает максимальную концентрацию дронедарона в крови. Одновременное назначение дронедарона с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и нефазодоном противопоказано. Не следует также употреблять грейпфрутовый сок, который является умеренным ингибитором CYP 3A. Индукторы CYP 3A, такие как рифамипицин, фенобарбитал,  карбамазепин, фенитоин, верапамил и дилтиазем, снижают концентрацию дронедарона в крови. Можно предполагать фармакодинамическое взаимодействие с бета-блокаторами, антагонистами кальция и дигоксином. В клинических исследованиях пациенты, получавшие дронедарон, принимали также бета-блокаторы, антагонисты кальция, дигоксин, статины и пероральные антикоагулянты. Дронедарон также является сильным ингибитором транспорта с участием Р-гликопротеина.Одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, некоторых макролидов, антиаритмиков I и III классов) противопоказан вследствие риска развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт».Дигоксин может усугублять подавление АВ-проведения, вызываемое дронедароном. При одновременном назначении этих препаратов отмечалось повышение уровня дигоксина в плазме. Повышается частота желудочно-кишечных расстройств. Учитывая эти данные, следует пересмотреть необходимость сопутствующей терапии дигокисном, возможность снижения дозы дигоксина, тщательного мониторинга уровня дигоксина в крови, клинического наблюдения.Блокаторы кальциевых каналов, угнетающие синусовый узел и АВ-проведение, могуь потенцировать соответствующие эффекты дронедарона. Бета-блокаторы при одновременном назначении с дронедароном увеличивают частоту брадикардии. Блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы следует назначать в малых дозах, увеличивать их можно только при хорошей переносимости (по данным ЭКГ).Дронедарон снижает концентрацию симвастатина в крови (см. инструкцию по применению статинов), увеличивает экспозицию к блокаторам кальциевых каналов (верапамила, дилтиазема и нифедипина), может увеличивать концентрацию такролимуса, сиролимуса и других субстратов CYP 3A. Следует тщательно мониторировать концентрацию этих препаратов в крови. Дронедарон увеличивает экспозицию к пропранололу, метопрололу, другим бета-блокаторм, трициклическим антидепрессантам и селективным ингибиторам обратного захвата серотониниа, которые являются субстратами CYP 2D6. Дронедарон увеличивает экспозицию к дигоксину, подавляя транспорт с участием Р-гликопротеина. У здоровых субъектов дронедарон в дозе 600 мг дважды в день увеличивает экспозицию к варфарину в 1,2 раза, но у пациентов с мерцательной аритмией риск кровотечений при сочетанном применении дронедарона и варфарина был выше, чем в группе плацебо. Следует тщательно мониторировать уровень МНО. У здоровых субъектов снижения концентрации этинилэстрадиола и левоноргестрела при применении дронедарона не наблюдалось. 

Нежелательные эффекты

Оценка безопасности препарата при применении в дозе 400 мг дважды в день основана на данных 5 плацебо-контролируемых исследований: ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO и DAFNE, включивших более 6 000 пациентов с мерцательной аритмией и трепетанием предсердий. Самой частой причиной прекращения приеме препарата являлись желудочно-кишечные расстройства (3,2% по сравнению с 1,8% в группе плацебо) и удлинение интервала QT (1,5% по сравнению с 0,5% в группе плацебо). Самыми частыми нежелательными реакциями были диарея (9%), тошнота (5%), боль в животе (4%), рвота (2%) и астения (7%). Брадикардия развивалась у 3% пациентов, кожные проявления – у 5% пациентов. Менее чем у 1% пациентов отмечалась фотосенсибилизация. Повышение креатинина более 10% от исходного уровня через 5 дней отмечалось у 51% пациентов (в группе плацебо — у 21%), увеличение интревала QT (более 450 мс у женщин и более 470 мс у мужчин) развивалось у 28% пациентов (в группе плацебо — у 19% пациентов).  

Побочные действия

Данные, полученные из клинических исследований

Данные, представленные в этом разделе, основаны на результатах 5 плацебо-контролируемых исследований (ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO и DAFNE), в которых дронедарон принимался пациентами с мерцанием и трепетанием предсердий. В этих исследованиях в общей сложности участвовало 6285 пациентов, из них 3282 пациента получали дронедарон по 400 мг 2 раза в день и 2875 пациентов получали плацебо.

Средняя продолжительность наблюдения в этих исследованиях составляла 12 мес, а в исследовании ATHENA максимальный период наблюдения составил 30 мес.

Частота возникновения связанных с лечением побочных эффектов не зависела от пола, расовой принадлежности или возраста пациентов.

В клинических исследованиях преждевременное прекращение приема препарата в результате развития нежелательных явлений наблюдалось у 11,8% пациентов, принимавших дронедарон, и у 7,7% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения приема дронедарона были нарушения со стороны пищеварительной системы (у 3,2% пациентов против 1,8% пациентов при приеме плацебо).

Перечисленные ниже нежелательные явления даны в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–

Нарушения со стороны сердца: часто — брадикардия.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, тошнота, абдоминальные боли, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулопапулезную), кожный зуд; нечасто — эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.

Общие: часто — повышенная утомляемость, слабость.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — удлинение интервала QTc (>450 мс — у мужчин, >470 мс — у женщин) (у 27,6% пациентов при приеме дронедарона и у 18,7% пациентов при приеме плацебо).

Повышение концентрации креатинина плазмы крови на ≥10% на 5-й день после начала лечения, достигающее плато к 7-му дню, обратимое после отмены дронедарона, и связанное с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев без влияния препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток.

Данные, полученные при постмаркетинговом применении препарата

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность (нельзя исключить взаимосвязь с приемом дронедарона, хотя сердечная недостаточность может быть и осложнением заболеваний сердца, включая мерцание и трепетание предсердий).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Chemistry

Chemically, dronedarone is a benzofuran derivative related to amiodarone, a popular antiarrhythmic. The use of amiodarone is limited by toxicity due its high iodine content (pulmonary fibrosis, thyroid disease) as well as by liver disease. In dronedarone, the iodine moieties are not present, reducing toxic effects on the thyroid and other organs. A methylsulfonamide group is added to reduce solubility in fats (lipophobicity) and thus reduce neurotoxic effects.

Dronedarone displays amiodarone-like class III antiarrhythmic activity in vitro and in clinical trials. The drug also appears to exhibit activity in each of the 4 Vaughan-Williams antiarrhythmic classes.

Противопоказания

Так как амиодарон – довольно сильный препарат, неудивительно, что он не только может способствовать улучшению состояния при ряде кардиологических проблем, но и при этом оказывает разрушительное действие на другие органы либо ухудшает состояние при некоторых сопутствующих заболеваниях. Чтобы избежать риска, не рекомендуется терапия этим препаратом в ряде случаев.

Есть целый спектр состояний, при которых запрещено принимать «Кордарон», «Амиодарон» и прочие аналоги в таблетках. В первую очередь это некоторые патологические сердечные состояния – синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада тяжёлой степени, артериальная гипотония, удлинение интервала QT на кардиограмме. Его нельзя применять, если у пациента в организме снижено содержание магния и калия.

К противопоказаниям относятся патологии щитовидной железы, а также беременность и период грудного вскармливания – причина в йоде, который содержит препарат «Кордарон». Аналог, не содержащий его, может приниматься только по рекомендации врача.

Больным в пожилом возрасте рекомендуется с осторожностью принимать как «Кордарон», так и «Амиодарон» и другие аналоги. Пациентам младше 18 лет эти лекарства не назначаются

Не рекомендуется назначать это средство тем, кто страдает бронхиальной астмой, дыхательной недостаточностью, имеет выраженную сердечную недостаточность. Тяжелые патологии печени и почек – также повод отказаться от лечения этим методом.

Несомненно, не стоит принимать лекарство, если есть индивидуальная непереносимость компонентов препарата «Кордарон». Аналоги в России и другой европейской стране имеют такой же состав, поэтому в данном случае заменить одно средство другим вряд ли получится.

Что касается инъекций, то их нельзя делать малышам до 3 лет, для детей старше 3 лет доза не должна превышать 5 мг/кг. Не следует смешивать препарат в одном шприце с другими лекарствами. В целом противопоказания к раствору схожи с противопоказаниями к таблеткам. Это синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла и тяжелые нарушения проводимости, также синоатриальная блокада сердца и пароксизмальная желудочковая тахикардия. В частности, такие явления возможны при приеме амиодарона в сочетании с рядом других препаратов.

Назначать инъекции во время беременности можно только в исключительных случаях, при лактации такой способ лечения полностью исключается. Нельзя проводить терапию с использованием раствора «Кордарона» при дисфункциях щитовидной железы, аллергических реакциях на йод или амиодарон.

Особые группы пациентов

Беременность: категория Х. Прием дронедарона противопоказан, так как препарат может вызывать повреждения плода.

Кормление грудью: данных о проникновении дронедарона в грудное молоко у человека нет. Дронедарон и его метаболиты проникают в грудное молоко у крыс

При решении вопроса о приеме дронедарона кормящей матерью следует учитывать важность препарата для матери. Следует прекратить прием препарата или грудное вскармливание.Эффективность и безопасность дронедарона у детей младше 18 лет не установлена.Эффективность и безопасность дронедарона у пациентов старше 75 лет соответствуют этим показателям у более молодых пациентов.Почечное выведение дронедарона минимально, поэтому при почечной недостаточности коррекции его доз не требуется

Основной путь метаболизма дронедарона – печеночный. Опыта применения препарата при тяжелой печеночной недостаточности нет. При умеренном нарушении функций печени коррекции доз не требуется.